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关于《中药材生产质量管理规范》的起草说明

来源:国家市场监督管理总局发布时间:2018-07-23 08:33阅读次数:907【文件下载】

 

一、修订《规范》的背景

原国家药品监督管理局200261发布实施《中药材生产质量管理规范(试行)》(以下简称《规范(试行)》)20039印发《中药材生产质量管理规范认证管理办法(试行)》及《中药材GAP认证检查评定标准(试行)2003年至2016年,共公告了177个中药材GAP基地,涉及企业110家,中药材71种,分布于26个省、市、自治区。《规范(试行)》的实施,推动了我国中药材生产的规范化、规模化和现代化进程,使我国中药工业现代化水平得到了极大提升。

2016318为适应国家政府职能转变的改革,落实国务院要求,原国家食品药品监督管理总局(以下简称原食药监总局)发布了《关于取消中药材生产质量管理规范认证有关事宜的公告》(2016年第72号),明确不再开展中药材GAP认证,改为实施备案管理。

《规范(试行)》已经实施16年,考虑到其内容比较原则不能完全适应当前中药材生产实际。为进一步加强中药材生产的监督管理,也为适应备案监管的需要,有必要对《规范(试行)》进行修订。修订工作已列入药监局2018立法计划。

二、《规范》修订过程

为了解《规范(试行)》实施以来所取得的成绩、存在的问题及下一步实施和监管思路,原食药监总局曾于201211月以课题形式委托中国医学科学院药用植物研究所承担开展《我国中药材规范化生产现状及政策建议》课题研究。

201511月,召开中药材GAP实施工作的专题研讨会,正式启动中药材GAP的修订工作,并委托中国医学科学院药用植物研究所成立技术专家组。

20169月,在北京组织召开《规范》修订会议,听取部分省局和企业代表的意见。

11月,在成都召开中药材GAP工作研讨会,邀请了部分省局、专家、企业代表专题研讨,并对四川部分中药材基地进行针对性调研。

20174月,召开中药材GAP的修订及下一步实施的体制机制会议,与农业部、国家中医药管理局等研讨了相关事项。

57月,组织专家组成中药材GAP修订的管理专家组,对技术专家组提交的修订版草稿进一步进行修改完善,并分别在北京、江西樟树召开《规范》修订工作会,对一些药材、特别是动物药材基地专题调研。

8月,召开由部分相关司局和直属单位,及专家参加的《规范》修订工作会,对修订草稿进行研讨。

10月,修订后的《规范》(征求意见稿)正式向全社会征求意见。

11月,召开会议讨论国家药典委员会中药材专委会专家对《规范》(征求意见稿)的建议,并进行了修改。

2018510日,针对《规范》修订中一些重大和社会关注热点问题,与起草专家进行了讨论并进一步修改完善。

518日,再次征求中药领域部分专家、行业协会、企业及局审核查验中心、药典委、中检院,以及农业部、国家中医药管理局、工信部等相关部委局的详尽意见后,形成征求意见稿

三、《规范》的主要思路

订后的《规范》共14146条,较《规范(试行)》的1057条,增加了489条。除增加的章节外,其他章节结构基本没有改变,但标题和内容作了较大修改。主要遵从下述五个方面的思路进行修订。

(一)强调对中药材质量有重大影响的关键环节实施重点管理同时,重视全过程细化管理、呼应社会关切,树立风险管控理念。借鉴GMP思路和世界各国、世卫组织等GACP好的做法,对影响中药材质量的各环节尽可能进行细化和明确规定,突出关键环节的管、控、防、禁、建,如产地和地块选择,种子种苗或其他繁殖材料选择,农药、兽药使用,采收期确定,产地初加工特别是药材的干燥熏蒸贮藏条件等

《规范(试行)》中,质量管理只有一章5条,过于笼统,很难规范企业质量管理行为,企业也难以实施。修订后调整为三章,质量管理一章提出了要从整体上树立全过程关键环节质量管理理念,同时强化风险管控;新设质量检验一章明确了检验资质和留样等要求,突出检验的可操作性和规范性;新设自检一章提出企业要开展自我的质量监控和审计。首次明确提出要求中药材生产全过程实行可追溯。

(二)以高标准、严要求作为《规范》修订出发点,兼顾中药材生产的现实情况和当前技术水平。《规范(试行)》整体要求偏低,修订后高标准严要求贯穿整个《规范》,特别是重大质量环节如产地一般应选择传统道地产区,对可能影响中药材质量而数据不明确的种质如转基因品种、多倍体品种等不允许使用,禁止使用壮根灵、膨大素等生长调节剂,产地初加工和贮藏环节禁止硫熏不得使用国家禁用的高毒性熏蒸剂等。对《规范(试行)》中规定的但受技术或经济条件限制无法实现的环节,进行实事求是的调整。比如除草剂未禁用,用“尽量避免使用”;中药材生产以公司+基地+农户方式建基地居多,农场式基地仍然较少,但要求企业明确基地建设方式;肥料规定以有机肥为主,化学肥料有限度使用。

(三)将技术规程和质量标准制定前置,作为实施基地建设和管理的前提和依据。中药材GAP推进,《规范(试行)》没有明确企业应先制定技术规程和标准,对技术规程和标准制定的相关要求也很少,没有严格区分技术规程与操作规程。修订《规范》不仅提出了企业应先制定中药材生产的技术规程和中药材企业内控质量标准,而且详细界定了需要制定哪些技术规程、哪些标准,技术规程和标准包含哪些内容,进行了详细的界定,并对技术规程与操作规程做了明确的区分和界定。

(四)立足中医药的特色和传承,鼓励采用适用的新技术。修订版《规范》充分体现了传承和创新这个中医药发展的基本路径。比如种间嫁接材料如是传统习惯则允许使用;采收期和采收方法的确定要参考传统采收经验,产地初加工方法确定也要借鉴优良的传统方法。另一方面,鼓励新技术设备使用,提高中药材生产现代化水平,如修订版《规范》明确鼓励企业运用现代信息技术建设追溯体系,鼓励采用高效机械化采收技术、现代贮藏保管新技术、新设备、高效干燥技术、集约化干燥技术、现代包装方法、工具等。

(五)强调生态环境保护和动物保护。《规范》一方面强调要考虑环境条件对中药材生产和质量的影响,另一方面根据国家生态文明建设和生态环境保护要求,多处明确要避免种植养殖对生态环境的不良影响,如生产基地选址和建设、农药使用、肥料使用、药材采收、药材初加工等。另外明确提出药用动物的养殖要关注动物权益

四、需要说明的几个问题

(一)关于六统一问题

目前修订版《规范》中规定六统一,具体指:企业应当统一规划生产基地,统一供应种子种苗或其他繁殖材料统一供应化肥、农药或饲料、兽药等投入品,统一种植或养殖技术规程,统一采收与产地初加工技术规程,统一包装与贮藏技术规程。

有认为六统一要求偏高,难以做到。

认为,修订版《规范》中的统一是分层次的。针对中药材质量影响非常的农业投入品要求统一供应,即统一供应种子种苗或其他繁殖材料统一供应化肥、农药或饲料、兽药,较修订前更严格;另外4个统一的是规划、措施或方法,即统一规划生产基地统一种植或养殖技术规程统一采收与产地初加工技术规程统一包装与贮藏技术规程,其中统一采收与产地初加工技术规程《规范(试行)》相对更宽松,但更符合生产实际。目前中药材生产中的组织方式仍主要是公司+基地+农户方式,对种植养殖技术规程、初加工及包装贮藏技术的统一,有利于推进中药材生产的规范化,又适应当前生产的实际水平。

(二)关于产地与种质问题

1.关于产地问题

修订版《规范》中规定“中药材生产基地一般应当选址传统道地产区,在非传统道地产区选址,应当提供充分文献或科学数据证明其适宜性。”

征求意见中有认为选址范围限于道地产区偏窄

综合各方意见认为,为保证中药材的质量应坚持中药材生产基地选址道地产区同时为了更好把握道地产区增加了“传统”;为了在保证质量的前提下,兼顾中药材生产实际,修订版《规范》做了“在非传统道地产区选址,应当提供充分文献或科学数据证明其适宜性”的规定。道地产区的界定与《中华人民共和国中医药法》一致。

2.关于种质问题

修订版《规范》中规定“鼓励企业开展中药材优良品种选育,但应当符合以下规定:禁用人工选育的多倍体或者单倍体品种、种间杂交品种和转基因品种;如需使用非传统习惯使用的种间嫁接材料、人工诱变品种(包括物理、化学、太空诱变等)和其它生物技术选育品种等,企业应当提供充分的风险评估和实验数据证明新品种安全、有效和质量可控;只用于提取单体成分的中药材除外”

针对征求意见稿,有人认为有的过于严格,有的认为转基因等的提法比较敏感。

我局认为,种质是中药材品质安全、有效和质量可控的物质基础,应当进行严格限定。早期版本中,拟对这些种质均进行禁用。根据大家反馈的意见,为了保证中药材种质的纯正性,降低不确定种质带来的风险,又兼顾生产实际,修订版《规范》没有完全禁用此类种质,但分层次明确了各自的要求。

)关于农药、熏蒸、残留、生长调节剂、指纹图谱的具体要求问题

1.关于农药问题

修订版《规范》中对农药使用进行了较详细的规定,包括禁止使用的农药等,提出了农药使用应符合国家有关规定优先选用高效、低毒生物农药;应当尽量避免使用除草剂、杀虫剂和杀菌剂等化学农药

该条规定存在的问题是,中药材上按国家规定登记可用农药种类与实际需要使用的农药种类数量存在很大差距。

原《规范(试行)》的规定是如必须施用农药时,应按照《中华人民共和国农药管理条例》的规定,采用最小有效剂量并选用高效、低毒、低残留农药,以降低农药残留和重金属污染,保护生态环境。按照该条例及修订后最新颁布的《农药管理条例》(201761日施行),农药需登记才能使用,但截至20177月,全国只有人参、三七、枸杞、杭白菊、白术、元胡、铁皮石斛等7种中药材登记了39种农药,其他绝大部分中药材上没有登记的农药,意味着没有农药可用。近几年农业部加快了小作物用农药登记工作,中药材药效试验群组化、紧急用药申请备案等已列为重点工作之一。对病虫害发生严重的中药材而言,不使用农药是不可能的,而劳动力资源匮乏和用工成本大幅增加很多集约化种植基地不使用除草剂也不现实。为此修订版《规范》提出农药使用应符合有关规定的原则性要求,同时提出优先选用高效、低毒生物农药;应尽量避免使用除草剂、杀虫剂和杀菌剂等化学农药

2.关于硫熏问题

修订版《规范》中规定在产地初加工环节禁止使用硫磺熏蒸中药材。第一百一十条规定禁止贮藏过程使用硫磺熏蒸

有人对产地初加工环节禁硫熏有争议。主要认为《中国药典》规定了400mg/kg10种药材)和150mg/kg(其他药材“药材和饮片检定通则”中规定)的二氧化硫残留量标准。

认为,据生产反馈如果采用硫磺熏蒸,一般均会超过150 mg/kg的限量标准,因此绝大部分部分中药材生产上已无法采用硫熏。对二氧化硫残留量不得超过400 mg/kg10种中药材(山药、牛膝、粉葛、天冬、天麻、天花粉、白及、白芍、白术、党参),如果硫熏时间过长,也容易超标目前生产上在陆续发展现代干燥技术,特别是趁鲜切制干燥技术等。中药材GAP是中药材规范化生产的标杆,倾向于在修订《规范》中对产地初加工环节和仓储环节,均禁用硫磺熏蒸。

3.关于磷化铝等熏蒸剂使用问题

修订版《规范》中规定在贮藏环节不得使用国家禁用的高毒性熏蒸剂

征求意见稿中表述为禁用磷化铝等高毒性熏蒸剂针对该禁用问题提的意见较多。很多企业认为应该允许使用,主要理由是粮食仓储中允许使用。

当时提出该条的主要依据是《商务部办公厅关于加快推进中药材现代物流体系建设指导意见的通知》商办秩函2014809,其中明确了消除磷化铝熏蒸现象。针对意见,经进一步调查了解到,粮食仓储中确实还允许使用磷化铝熏蒸,但因残留安全问题及熏蒸过程中对人员安全问题,2017年农业部第2567公告将磷化铝列为限制使用的25种农药之一;早在2011年,5部门联合发布的农业部公告1586号停止了含磷化铝农药产品的登记受理工作,现有的31个允许生产登记号有效期最晚到20224月,不准再生产。即目前磷化铝的熏蒸处于过渡期。根据征集的意见基于现实和发展考虑,调整为“不得使用国家禁用的高毒性熏蒸剂

4.关于中药材质量标准中的“原则上应当有中药材农药残留或抗生素残留、重金属及有害元素、真菌毒素等有毒有害物质的控制标准”问题

修订版《规范》中规定企业制定的中药质量标准中原则上应当有中药材农药残留或抗生素残留、重金属及有害元素、真菌毒素等有毒有害物质的控制标准

意见认为该要求偏高。

认为,已发布的《中国药典》2020年版编制大纲中提出有效控制外源性污染物对中药安全性造成的影响,全面制定中药材、饮片重金属及有害元素、农药残留的限量标准;全面制定易霉变中药材、饮片真菌毒素限量标准。因此修订版《规范》要求不高但考虑到一些特殊情况加了“原则上”

5.关于壮根灵、膨大素等生长调节剂使用与残留标准问题

修订版《规范》中规定禁止使用壮根灵、膨大素等生长调节剂调节中药材收获器官生长

《规范》修订前期征求意见时,有认为应允许生长调节剂合理使用,经多次讨论,后期意见趋于一致认为应该禁用,但因生长调节剂在中药材生产上多个环节均有使用,要界定清楚,不能一概禁止。

认为,保证中药材质量是中药材规范化生产的第一出发点,壮根灵、膨大素等生产调节剂使用主要目的就是为了显著增加产量。业内普遍认为,其使用中药材质量有明显不利影响,且在中药材和土壤中残留,应该予以禁用。为保证种子种苗处理等环节仍能使用生长调节剂等,修订版《规范》中规定的禁止针对用于调节中药材收获器官生长

6.关于中药材质量标准中的原则上有中药材指纹或特征图谱问题

修订版《规范》中规定在中药质量标准中应有指纹特征图谱

意见认为该要求偏高。

认为,中药材GAP是对中药材生产提出的较高要求,不能等同于一般的中药材生产,因此企业也应对其GAP基地生产的中药材有更高的质量控制要求。应用指纹或特征图谱控制中药材质量的属性较强的方法,已有多年的实践,也有了很好的技术积累,国家药典委员会也发布了相应技术指南。在《中国药典》2020年版编制大纲提到着力提升能够表征中药有效性的检测能力和水平,推广指纹和特征图谱、多成分含量测定等整体控制中药成分的检测技术在中药标准中的应用,进一步完善指纹和特征图谱检测技术和评价方法的研究。不同中药材指纹或特征指纹图谱的要求可有较大差异,制定难度不尽相同。修订版《规范》强调的是,以实现从“无”到“有”,没有强制性细化指标要求,同时加上了“原则上”,因此我司认为企业具备可实施性。

)关于管理关键环节和生产组织方式问题

1.关于全面管理与关键环节管理问题

修订版《规范》对于能够细化明确的内容均进行详细的规定同时将技术规程和质量标准制定的要求前置,不仅集中界定技术规程和质量标准制定,并规定了按技术规程进行管理需要注意的环节。

意见认为修订版《规范》过细,对技术规程制定要求的条款和对管理要求的条款应合并。

认为,近十多年来中药材生产受到企业的高度重视,生产水平和组织水平很大的提升,原《规范(试行)》的条款过于宏观,对技术规程制定的条款很少,要求不明确,过于笼统。因此修订版《规范》对于能够明确的要求,尽可能明确,以强化《规范》的可操作性。在此基础上,修订版《规范》也突出影响中药材质量关键环节的管理要求如产地和地块选择,种子种苗或其他繁殖材料选择,农药、兽药使用,采收期确定,产地初加工特别是药材的干燥熏蒸贮藏条件等。目前修订的方向应是合适的,增加了《规范》的针对性和可操作性。

2.关于界定中药材生产基地的组织方式问题

修订版《规范》中规定企业应当明确中药材生产基地的组织方式,如农场、公司+基地+农户或合作社等

有认为不应要求,有的认为应该就是农场的方式。

认为,中药材的生产组织方式一定程度上决定了企业能否按照《规范》要求实施规范化生产非常重要,应该进行要求,要符合当前的生产实际。目前中药材生产集约化虽有了长足进步,但以公司+基地+农户方式建基地居多,农场式基地仍少。因此修订版《规范》一方面要求企业明确基地建设方式,同时为了更清晰,列出了二种代表性的组织方式。

)考虑列入附录的内容

1.关于质量管理体系的问题

修订版《规范》借鉴GMP,在“质量管理”新设了一节“质量保证和质量控制”,列了9条。

很多意见体现出对GAP中提出的质量保证和质量控制条款不理解

考虑,中药材GAP关于质量保证和质量控制的思路既要借鉴GMP,但又要符合中药材生产特点,是一项全新的探索。为了更好的构建中药材质量管理体系,也为了更好理解和实施中药材的质量管理体系,很有必要通过附录的方式对《规范》关于质量保证和质量控制的原则性条款进行更进一步的阐述。

2.关于动物药材的问题

修订版《规范》的主体内容偏向植物类药材。

有认为对动物类药材的生产规定偏少和笼统。

考虑,中药材种类以植物类药材为主动物类药材较少而动物类药材习性和生产植物类药材差异大,不同动物类药材间特性和生产方式差异又很大,因此《规范》仍主要以植物类药材为重点考虑对象,兼顾动物类药材。拟通过附录方式对动物类药材管理规范进行补充。

3.关于野生抚育的问题

修订版《规范》有四条涉及野生抚育。

意见认为应更详细些,在生产各环节均应规定。

认为采用野生抚育方式生产中药材,从采收加工往后的环节与种植、养殖药材生产管理相同,可遵从《规范》。但初加工之前的环节种植、养殖有较大差异,拟通过附录方式细化。

4.关于产地初加工的问题

修订版《规范》产地初加工的关键环节进行规定。

有人认为应更详细些,以在传承基础上,更好促进产地初加工水平快速提升同时也更清晰界定与饮片炮制的不同。

认为中药材产地初加工是影响中药材质量非常重要的环节,也是中药材生产中最落后的环节之一,存在产地初加工环节进行饮片炮制的违规行为同时又涉及传承与创新问题确实有必要详细界定拟通过附录方式细化。

5.关于建立追溯体系问题

修订版《规范》规定企业应当建立中药材生产质量追溯体系,保证从生产地块、种子种苗或其他繁殖材料、种植养殖、采收和产地初加工、包装、储运到发运全过程关键环节可追溯;鼓励企业运用现代信息技术建设追溯体系。

有认为该规定过于笼统。

考虑,修订版《规范》提出建追溯体系是一项全新的要求,实现从无到有的跨越但还缺少实践经验。在《规范》中的规定可笼统些拟通过附录细化要求,推动企业加快实现中药材生产全过程可追溯,其使用的追溯系统可自研或自由选择。

6.关于一些特殊中药材的《规范》问题

修订版《规范》主要针对植物类药材和动物类药材的一般性管理没有考虑一些特性非常特殊药材管理如微藻类药材

意见认为对这些特殊类中药材生产也应有相应的针对性《规范》进行管理

考虑,修订版《规范》中很难兼顾到一些生长习性和生产非常特殊的中药材,但确实有必要进行规范管理拟通过附录方式进行补充根据生产发展情况,逐类制定附录

五、促进《规范》实施的几点考虑

加快备案工作的准备。在《规范》修订过程中,已启动了《中药材GAP备案管理办法》的起草工作。目前阶段拟先对中药材生产企业实施单备案,条件成熟后,过渡到中药材生产企业和使用GAP基地药材的成药企业或商业企业的双备案。依托局信息中心构建备案管理信息平台工作也已启动建设。

强《规范》配套资料编写、宣贯与培训。为保证对《规范》的准确理解、统一实施,与《规范》配套的相应附录和指南编制工作也已布置和安排。修订的《规范》正式发布后,将借助专家学者、社会团体等的力量,通过各种媒体、报告、培训等方式进行宣贯。将于2018年启动《规范》的专题培训,尽快培养一支优秀的GAP检查员队伍。

建议制定配套措施促进企业建设中药材GAP基地。《规范》修订过程中,社会各方高度关注并强烈呼吁应有系列配套措施促使中药材GAP的实施。建议对中药注射剂、新注册中药新药及拟注册的经典名方复方制剂中使用的常用大宗药材,如果来源于种植、养殖或野生抚育,应建设GAP基地。建议协调有关方面,在药品的招标采购中,对使用来自GAP基地中药材的饮片或者中成药给以相应的优惠政策。

 

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